Фармакологическая активность хиральных изомеров

[Илья Муромец]

Хиральность (молекулярная хиральность) — в химии свойство молекулы быть несовместимой со своим зеркальным отражением любой комбинацией вращений и перемещений в трёхмерном пространстве.
 
Хиральность молекул

Молекулы тоже могут обладать хиральностью. Зеркально асимметричные молекулы, ученые со времен Пастера, стали называть оптическими L- и D- изомерами (L – левый и D – правый), или энантиомерами. Преобладает зачастую какая-либо одна из этих форм, но «двойник» тоже существует.
Оптическая изомерия присуща многим неорганическим и органическим веществам и соединениям, практически всем молекулам, выполняющим важную функцию в развитии живых организмов (например, ДНК – генетическая память, ферментам или белкам – обеспечение химической регуляции жизни и деятельности клеток, их структуры). Так белки строятся из двадцати аминокислот, которые (кроме глицина) хиральны, то есть представляют собой либо правую, либо левую форму. Белки же «выбирают» только L-форму (за редким исключением).
Открытие того факта, что практически все белки нашего организма состоят только из левых аминокислот, помогло ученым получить ответы на мучавшие их вопросы: почему синтезированные лекарственные средства, например, гормон инсулин, неэффективен, почему многие лекарства вдруг начинают вместо пользы приносить вред организму больного и так далее.
 
Фармакологическая активность хиральных изомеров

Как известно, принцип воздействия активных веществ лекарственных препаратов состоит в восприимчивости к ним определенных рецепторов. Удивительно в этой восприимчивости то, что рецептор и молекула лекарственного вещества должны идеально подходить друг другу по форме, как ключ к замку (взаимосвязь между пространственной структурой и такой активностью называют «стереоспецифичностью действия»). Другими словами, пространственная структура чувствительного участка клеточной мембраны должна быть повторена и в структуре молекул активного вещества. Система распознавания – «свой» изомер или «чужой» – очень тонкая и может осуществляться не только при соединении ферментов с рецепторами, но и при прохождении изомера через мембраны, при распределении вещества между тканями или во внутриклеточных процессах.
Таким образом, если наш организм строится из белков только левой формы, рецепторы и вся система метаболизма тоже приспособились к приему левозакручивающих молекул, то многие лекарственные препараты также должны содержать молекулы активного вещества только левой формы.
Среди основных причин разной фармакологической активности хиральных изомеров ученые называют, прежде всего, «различия в их проникновении в организм», которые могут определяться особенностями строения мембран клеток, существованием в них особых систем для транспортировки веществ через мембраны. Известна, например, такие системы, при работе которых концентрация L-аминокислот внутри клеток повышается примерно в 500 раз по сравнению с окружающей средой. А хиральные «двойники» этих аминокислот этими системами не переносятся. Такая ситуация обстоит с веществом сарколизин: «левая» форма благодаря такой транспортировке активна и применяется при лечении некоторых видов опухолей, а «правая» игнорируется клеточными мембранами.
Различное фармакологическое воздействие форм изомеров, а также различная степень их действия и наличие побочных эффектов нужно учитывать при изучении метаболических процессов, проходящих в организме с участием лекарственного средства. Нужно точно знать, какая из форм быстрее метаболизируется, их какая концентрация наблюдается в плазме, чтобы (при невозможности создать препарат на основе одного изомера) подобрать точную лечебную дозировку препарата.
Существуют также лекарственные средства, которые могут выборочно замедлять процесс метаболизма у одного из изомеров. Это может также приводить к возникновению побочных эффектов и изменению мощности воздействия фармакологического препарата. Например, антикоагулянт варфавин: ряд противовоспалительных средств замедляет метаболические процессы только «левой» формы, поэтому в плазме повышается концентрация именно L-варфавина.
Были факты, когда применялись лекарства, в составе которых один из хиральных изомеров оказывал мощное токсическое действие на организм: трагически известный . L-изомер талидомида обладает транквилизирующим действием, помогает беременным справиться с тошнотой, а его «правый» коварный двойник несет угрозу мутаций, уродств их младенцам.
 
Открытие способа получения отдельных изомеров – революция в фармацевтической индустрии

Кажется, что от этих теоретических научных открытий еще очень далеко до производства фармакологических препаратов или, тем более, их применения в клинической практике. Но до этого оставался один шаг – открытие способа получения отдельных изомеров.
Все вышесказанное говорит о том, что на сегодняшний день наиболее перспективным направлением в фармацевтическом производстве является изучение фармакокинетических и фармакодинамических свойств тех или иных хиральных изомеров с целью дальнейшего использования этих знаний для улучшения лекарственных средств. Сегодня только 15 % синтезируемых лекарств европейских стран созданы на основе определенного хирального изомера, остальная, значительно большая часть – смесь двух и более форм. Такие смеси, где нарушено соответствие между воспринимающей стороной и оптической формой молекулы лекарственного средства, могут давать весьма нежелательные явления. Среди них: значительное снижение фармакологической активности препарата, побочные эффекты, мутагенное и токсическое влияние на организм. Например, когда химики начинали налаживать выпуск инсулина, необходимого для больных диабетом, они столкнулись с тем, что созданный ими препарат был биологически неактивен. Происходило это потому, что вещество содержало как правые, так и левые аминокислоты. А за период долгой эволюции рецепторы инсулина в мембранах клеток реагируют только на левую форму.
То же самое можно сказать и о морфине. Это вещество, добытое из природного сырья, является «левым» изомером и оказывает, как известно, сильнейшее обезболивающее действие. Когда же был получен синтетический морфин, оказавшийся «правым», то ученые столкнулись с тем, что он не имеет вообще такого свойства.
Правило «левой руки» оказалось верным и для вещества допамин, способного защитить человека от болезни Паркинсона. Допамин должен поступать в организм только с «левыми» молекулами (препарат L-Dopa). Подобная картина наблюдалась и при производстве синтетических гормонов: производителям гормональных противозачаточных средств приходилось включать в свои препараты большие дозы гормонов. Причина та же – в них содержались обе формы хиральных изомеров, а функцию выполнял только один.
Помимо малой эффективности, подобные препараты могли оказывать серьезные побочные действия на печень, вынужденную справляться с обеими формами изомера, а также на другие органы. Мало того, серьезность проблемы заключалась еще и в том, что до определенного момента было неизвестно влияние «двойников» на гены человека. А после драматической ситуации с талидомидом, когда было доказано токсическое воздействие на гены еще не рожденного ребенка, ситуация с препаратами, содержащими обе формы хиральных изомеров, еще более накалилась.
Поэтому-то и возникла объективная необходимость разработки метода получения каждого из «хиральных двойников» независимо друг от друга. Еще в 1968 году Уильям Ноулз своим новым методом органического синтеза (реакция гидрогенации), при котором получались молекулы требуемой формы, совершил прорыв в этой области. Шарплесс независимо от Ноулза приходит практически к тому же открытию. И производство многих кардиологических лекарств построено на использовании принципов, лежащих в основе «реакции Шарплесса». В результате дальнейших исследований, в том числе Риожи Ноери, были получены катализаторы для синтеза оптических изомеров. Шарплесс получил награду так же за создание хиральных катализаторов, но для другой химической реакции – оксидации.
Открытие нобелевских лауреатов позволяет снизить дозу, а, следовательно, и риск побочных эффектов любого фармацевтического препарата минимум в два раза. Открыв возможность получения оптических изомеров нужной формы, ученые, получившие нобелевскую премию, уже запустили производство катализаторов, которые содержат хирально активное железо или рутений, для получения определенных изомеров.
 

Хиральность в фармакологии

Множество хиральных лекарств сделаны с высокой энантиометрической чистотой в связи с побочными эффектами другого энантиомера (который может быть даже терапевтически неактивным):

• Талидомид: талидомид рацемичен. Один энантиомер эффективен против тошноты, а другой тератогеничен. В этом случае назначение одного из энантиомеров беременному пациенту не поможет, поскольку оба энантиомера легко преобразуются друг в друга в организме. А если дать человеку другой энантиомер, то и D-, и L-изомеры будут присутствовать в плазме пациента.
• Этамбутол: один энантиомер используется при лечении туберкулёза, другой вызывает слепоту.
• Напроксен: один энантиомер лечит артрит, но другой вызывает отравление печени без анальгетического эффекта.
• Расположение рецепторов стероидов также показывает специфичность стереоизомеров.
• Активность пенициллина стереозависима. Антибиотик должен подражать D-аланиновым цепям, которые присутствуют в клеточных стенках бактерий, чтобы реагировать с энзимом транспептидазой и постепенно поглощать её.
• Только L-анаприлин является мощным адренорецептором, а D-анаприлин – нет. Тем не менее, у обоих изомеров анаприлина есть местный анестезиальный эффект.
• L-меторфан (левометорфан) – мощный опиоид-анальгетик, а D-изомер, декстрометорфан – диссоциативное средство для облегчения кашля.
• S-карведилол, средство, реагирующее с адренорецепторами, в 100 раз сильнее блокирует β-рецепторы, чем R(+) изомер. Но оба изомера примерно одинаково блокируют α-рецепторы.
• D-изомеры первитина и аминов – сильные стимуляторы ЦНС, а L-изомеры обоих средств лишены больших стимулирующих ЦНС свойств, но вместо этого стимулируют ПНС (периферическую нервную систему). Поэтому L-изомер первитина доступен как средство для применения в нос, а декстроизомер запрещён для использования в медицинских целях почти во всех (за редким исключением) странах мира и строго контролируется там, где он разрешён.
• S-амлодипин, чистый оптически активный изомер амлодипина, отвечающий за блокаду кальциевых каналов и вазодилятацию.
• левоцитиризин, RR-цитиризин, антигистаминный препарат, активный блокатор гистаминовых рецепторов в составе цитиризина.
• S-пантапрозол, чистый оптически активный изомер пантапрозола, избирательно блокирующий протонную помпу париетальных клеток слизистой желудка.
• R-рабепрозол, чистый оптически активный изомер рабепрозола, избирательно блокирующий протонную помпу париетальных клеток слизистой желудка.
• дексибупрофен, чистый оптически активный изомер ибупрофена, избирательно блокирующий циклооксигеназу.
• декскетопрофен, чистый оптически активный изомер кетопрофена, избирательно блокирующий циклооксигеназу.
• эсэтодолак, чистый оптически активный изомер иэтодолака, избирательно и селективно блокирующий циклооксигеназу.
• эзомепразол, чистый оптически активный изомер омепрозола, избирательно блокирующий протонную помпу париетальных клеток слизистой желудка.
• S-метопролол, селективный блокатор бетта-адренорецепторов сердца и сосудов, выделенный из рацемического метопролола
• левомицетин.
• хинин.
• хинидин.
• L-лизин.
• L-тироксин.
• L-допа.
• левотирацетам.
• R-сибутрамин. Не применяется широко (вероятно, только в Индии), из за запрета FDA на использование рацемического сибутрамина для лечения ожирения из-за побочных эффектов. По данным индийских исследователей R-сибутрамин максимально лишён этих побочных эффектов, однако не доказана эффективность R-сибутрамина безопасно снижать вес.
• L-карнитин. Используется в пищевых добавках.

[Илья Муромец]

Собственно, в связи с выше изложенным, возникает вопрос у обывателя, который только сейчас узнал о загадке монохеральности природы.

Кстати, кто разгадает её, получит Нобелевскую и приблизит нас к разгадке самых серьезных проблем добиологической эволюции.

При производстве спортфармы учитываются хиральность ве-в?
Особенно интересно узнать больше в этом вопросе о тестостероне, гормоне роста и пептидах.

Не является ли рацемическая смесь хиральных молекул синтетического гормона роста причиной побочек от его приема? Ведь при химических методах получения гормонов мы получаем 50 на 50 левые и правые изомеры гормона. Если не так, поправьте. Для получения только левых нужно либо их разделить, либо уничтожить правые.

 

Вообщем тема очень серьезная и важная в фармакологии.

 

Кто что в курсе за эту тему пишите, будет интересно. 

[Штангист]

я думал там только аминокислоты в левой форме учитывается в гармошке.